大脑正常生理功能和状态的稳定维持离不开脑内胶质细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）的精细调节和保护，但这两种胶质细胞的异常活化和多种炎症因子的释放所构成了神经炎症反应常常对大脑健康不利。无论在自然衰老还是中枢神经系统退行性疾病（如老年痴呆、帕金森病等）的大脑中，神经炎症反应均普遍存在，并异常活跃，促进免疫功能的失调和疾病的发生发展。大脑的免疫应答功能为什么会在中老年逐渐失调？其中的原因迄今不为人所知。了解大脑免疫应答的原理对回答这一问题，以及寻找调节神经炎症的方法和途径，从而延缓脑衰老和控制中枢神经系统退行性疾病的发生和发展都具有重要的理论意义。
学术界一般认为，小胶质细胞在大脑炎症反应中发挥主导作用，而星形胶质细胞则起着辅助作用。周嘉伟实验室的研究发现，星形胶质细胞在多巴胺D2受体（Drd2）缺失的情况下也会主导炎症反应的发生，而Drd2及其配体多巴胺的水平在中老年人群中均呈现进行性下降。生理情况下，星形胶质细胞的Drd2能够通过控制其下游的αB-晶状体蛋白（αB-crystallin, Cryab）的水平来抑制免疫反应。Drd2缺失可导致Cryab明显下调，小鼠脑内多个区域炎症反应显著增强，而在神经毒素MPTP所致的帕金森病小鼠动物模型中，Drd2的缺失加剧了胶质细胞的激活，使炎症反应更趋严重，中脑多巴胺能神经元对神经毒素更加敏感，死亡率上升。但选择性地提高星形胶质细胞中的Cryab水平则可有效对抗Drd2缺失导致的慢性炎症反应。他们还发现，给予野生型小鼠注射Drd2激动剂可以部分缓解MPTP等神经毒素导致的急性神经炎症反应以及多巴胺能神经元死亡。
上述结果表明，星形胶质细胞中的Drd2/Cryab信号转导通路在抑制因Drd2缺失所致的神经炎症过程中发挥关键作用。Drd2决定了星形胶质细胞作用的两面性——Drd2缺失可使星形胶质细胞从生理状态下神经元的支持细胞转化为对神经元不利的促炎症细胞。一直以来，Drd2被公认为主要参与多巴胺能神经传导，此项研究则揭示了Drd2的一个与传统认识迥然不同的新功能，即在星形胶质细胞中发挥抑制其异常活化和神经炎症反应的作用。该研究对进一步理解多巴胺受体的生理功能，拓展人们对星形胶质细胞在脑衰老中作用的认识，并为今后选择合适靶点，有效地延缓脑衰老乃至干预神经退行性疾病提供了有价值的信息。
周嘉伟实验室的博士生邵炜、张淑贞为论文的共同第一作者，团队成员唐蜜、张新化、周政、尹延青等在项目实施过程中积极参与并都发挥了重要作用。本课题得到中科院、科技部973计划、国家自然科学基金委员会等的资助。
星形胶质细胞中的多巴胺D2受体（Drd2）正常情况下通过αB-晶状体蛋白抑制炎症介质相关基因的表达，从而发挥抑制炎症的作用，而小胶质细胞表达的Drd2则对该类细胞炎症因子的产生没有显著影响。
